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致命免疫——细胞因子风暴

前言：

2013年12月，西非大陆炎热依旧。

在几内亚与塞拉利昂、利比里亚三国交界处的山地丛林里，有一个名马利安多（Meliandou）的小村子，村里仅有31户人家，人们过着平淡而安静的生活。村里有个名叫埃米尔的2岁小男孩儿，喜欢独自到自家屋后50米开外的一棵大树下玩耍，这颗大树底下有个硕大的树洞，夜晚来临时会有一只只蝙蝠从树洞中飞出。

在一次玩耍回家后，埃米尔突然出现了发烧、便血、呕吐和内出血等症状，不幸在4天后死亡。一个月之内，他的姐姐、母亲和奶奶相继出现了类似的症状并全部死亡，一场突如其来的大瘟疫正在拉开序幕。

这便是2013-2016年间席卷西非大陆，并外溢欧美国家，造成全球28646人感染11310人死亡的埃博拉病毒疫情的开端。WHO通过回顾性病例调查以后，在埃米尔家附近的树洞中检测出了蝙蝠粪便中携带的埃博拉病毒，最终把埃米尔确定为西非的第一例埃博​​拉病毒感染病例，完成了疫情溯源。

埃博拉病毒是一种丝状病毒，能在人类和非人类灵长类动物中引起致命的疾病。埃博拉病毒最初从蝙蝠或非人类灵长类动物身上传给人类，在人类中的传播方式主要为体液传播和血液传播。感染之后，最明显的症状是发热、疼痛、呕吐和大量内出血，最终导致器官衰竭，甚至死亡。

但实际上，杀死感染者的直接凶手并不是埃博拉病毒，而是病毒感染之后人体自身过激的免疫反应——细胞因子风暴（cytokine storm）。简单的来说，细胞因子风暴是人体内过激的炎症反应，免疫细胞由于种种原因陷入歇斯底里的自我刺激和“狂暴”状态，释放大量“通讯信号”动员全身的免疫细胞“后备军”参战，结果病毒没清除掉，反而导致感染者陷入极其危险呼吸衰竭、器官衰竭、大量内出血等症状中。打个比方，处于细胞因子风暴中免疫系统，就像一辆刹车失灵，且狂踩油门的汽车，油门越大的车加速度越快，越容易导致车毁人亡。

不仅仅是埃博拉病毒，SARS病毒、MERS病毒、登革热病毒、高致病性禽流感病毒（H5N1、H1N1等）、巨病毒、EB病毒、天花病毒以及正在神州大地肆虐的SARSCoV2病毒(刚从2019-nCoV改名过来)等都能引起感染者体内的细胞因子风暴。有研究表明，细胞因子风暴正是导致1918年西班牙大流感全球5000万至1亿人死亡(其中大部分是年轻人)的罪魁祸首。

那么细胞因子风暴产生的机制究竟是什么？为什么有的病毒能导致细胞因子风暴，有的却不能？为什么有的人感染病毒会产生细胞因子风暴，有的却没有？有没有药物能够治疗或缓解的细胞因子风暴？细胞因子风暴是人类免疫系统的缺陷，还是进化的必然选择？本篇文章尝试对以上问题进行一些粗浅的分析。

一、为什么细胞因子风暴严重危及生命？

以SARS病毒引起的肺炎为例，在最初的阶段病毒复制，患者一般伴随着发烧、咳嗽和其他症状，大部分人的症状在几天内消退。但是约 20%的患者，虽然体内病毒滴度已经开始下降，但是依然表现出高热、低氧血和和肺炎症状。

由于持续的细胞因子风暴使得肺泡血管通透性增大，并持续招募大量免疫细胞，导致肺部白细胞浸润、肺水肿、肺纤维化，最终导致肺泡被组织液填满，病人失去呼吸能力，血氧持续下降，二氧化碳浓度积累又造成血液中毒，肾衰竭，严重的甚至死亡。

二、病毒感染导致细胞因子风暴的机制究竟是什么？

要弄清楚这个问题，得从人体的先天免疫和适应性免疫系统说起。

先天免疫系统，主要由单核细胞、巨噬细胞、树突细胞（DCs）、NK细胞、中性粒细胞等细胞组成，相当于阵地前线的侦查部队和地面作战部队，负责侦查敌情、拖住敌人，为后方支援和精确打击争取时间，主要功能有：

l 发现入侵敌人(PAMPs/DAMPs信号转导)

l 阻止敌人援军（ISG抑制病原体DNA/RNA合成）

l 阵地肉搏(巨噬细胞吞噬入侵病原体)

l 敢死队冲锋（被病原体入侵细胞诱导凋亡）

l 呼叫援兵（分泌细胞因子招募更多免疫细胞）

l 鼓舞士气(体温升高代谢加快)

l 开辟增援通道(提高炎症部位血管通透性)

l 向后方部队报告入侵者信息（抗原提呈、趋化因子）

适应性免疫系统，主要由B细胞和T细胞组成，同样做个比喻，相当于阵地后方的导弹部队和指挥部，在获取先天免疫系统提供的病原体信息之后启动，负责对病原体进行远程打击、精确打击和全局指挥，主要功能有:

l 发射导弹(抗体亲和力成熟、分泌中和抗体)、

l 特种作战(特异性杀伤T细胞)、

l 全局指挥（辅助T细胞）等。

上述免疫过程非常复杂，这就需要机体建立一个良好的细胞间沟通机制，而这个沟通的媒介正是——细胞因子。

在正常情况下，免疫系统的循环是有进有退的：先天性免疫系统发现并减缓病原体的入侵速度，同时释放细胞因子超募免疫细胞，炎症反应增强，将抗原信号提呈给适应性免疫系统，并刺激其产生特异性抗体和特异性杀伤T细胞，最终控制住入侵的病原体，细胞因子减少，炎症反应减弱。

但是有时候由于种种原因（病毒某些蛋白的阻碍、人体的基因差异等），炎症正常的自我调节功能被破坏，这种情况下即使体内病毒滴度下降了，炎症反应反而会持续不断加强，引发细胞因子风暴。

炎症反应中的细胞因子释放分为两个层次：

第一个层次是是先天免疫系统的细胞因子释放和相互刺激，以流感病毒入侵肺泡上皮细胞为例，典型信号传导过程是：病毒进入上皮细胞内部——先天性免疫传感器检测到病毒——病毒感染的上皮细胞产生少量IFN-α/β、IL -1β等细胞因子——接收到IFN-α/β的NK细胞释放少量INF—γ激活巨噬细胞——活化的巨噬细胞释放大量TNF—α、IL-12反过来再活化NK细胞——活化NK的细胞释放大量INF—γ再活化巨噬细胞。

显而易见，NK细胞和巨噬细胞之间形成了 “正循环”，互相活化对方，细胞因子剧烈增多。

第二个层次是适应性免疫系统的参战，主要是Th1细胞的影响，典型信号传导过程是：DCs捕获病毒蛋白并通过抗原提呈展示在MHCⅡ中——DCs进入淋巴结将抗原细胞提呈给CD4+和CD8+T细胞——CD4+ T细胞分化为Th1或Th2或Treg细胞——Th1细胞离开淋巴结进入炎症部位释放大量IL-12、IFN-γ刺激自身分裂增殖——IFN-γ又能刺激巨噬细胞活化进一步激活先天免疫系统

显而易见，Th1能被自身分泌的细胞因子激活，同样能产生“正循环”，同时又能激活已巨噬细胞为代表的先天免疫系统。所以，人体的免疫系统在这一个个“正循环”的作用下，细胞因子信号被极度放大，整个炎症部位变成充斥细胞因子的“汤”。

在免疫系统中同样存在一些抑制性的细胞因子，典型的有Treg细胞分泌的IL-10、TGF-β，以及作用于血管内皮细胞的1-磷酸鞘氨醇（S1P）等，他们可以调控过度的免疫反应，但是当这些调控失效时，细胞因子风暴就已经无法避免。

总而言之，人体免疫系统中有很多“正反馈”信号放大的过程，这能是免疫系统能能够快速地对病原体的入侵作出反应，同样人体免疫有“负反馈”的信号来调节过激的免疫反应。但有时候免疫系统的“正反馈”过于强大，或者“负反馈”调控太弱太迟，就会导致炎症反应失控，人被自身过激的免疫反应导致的呼吸衰竭、器官衰竭等并发症杀死。

三、为什么病毒感染后导致人体的细胞因子风暴？

有理论认为，病毒的某些蛋白干扰了人体的免疫系统，从而导致不可控的细胞因子风暴。

例如，金黄色葡萄球菌的肠毒素 b (SEB)能够“愚弄”T细胞，它能直接结合T细胞受体(TCR)和主要组织相容性复合体(MHC)II类的特定v区，导致 T细胞和单核/巨噬细胞过度活化,从而产生大量的促炎细胞因子和趋化因子，特别是TNF-α、IL-1、IL-2、INFs等，导致发热、低血压和休克的临床症状。

再如，2006年，有一项靶向CD28的单克隆抗体TGN1412进行了一期临床试验，CD28是T细胞上一个激动受体，CD28与B7蛋白结是T细胞激活的关键要素之一。这家药企希望利用单抗来模拟B7蛋白，提高T细胞活性以杀伤肿瘤细胞。结果在接受单次静脉注射后90分钟内，所有6名志愿者都出现了全身性细胞因子风暴，并伴有头痛、肌痛、恶心、腹泻、红斑、血管扩张和低血压，以及肺浸润、肺损伤、肾衰竭和弥散性血管内凝血。6名志愿者在转移ICU接受了强化的心肺支持(包括透析)、大剂量的激素和IL-2抗体治疗才得以幸存。自此之后，各大药企在研发免疫激动抗体时，都心有余悸，对剂量控制非常小心翼翼。

四、有没有药物能够治疗或缓解的细胞因子风暴？

从细胞因子风暴产生的机制来看，药物研发的思路无外乎三点：

1、减少激活性的细胞因子，如IL-12、IFN-γ、TNF-α等；

2、增加抑制性的细胞因子，如IL-10、TGF-β等；

3、减少白细胞对炎症组织的浸润，如1-磷酸鞘氨醇（S1P）等。

科研人员从从上面三个思路出发已经做了大量的工作，研究了皮质类固醇、PPAR激动剂、S1P1受体激动剂、COX抑制剂、抗TNF抗体、ACEI/ARB抑制剂、OX40抑制剂等种种针对细胞因子风暴的疗法。

在以上疗法中，动物实验中效果最好的抑制肺炎相关的细胞因子风暴疗法是1-磷酸鞘氨醇受体1激动剂（S1PR1）。

鞘氨醇-1-磷酸酯（S1p）是一种信号鞘脂，其受体有五种亚型，主要表达于肺组织内的血管内皮细胞和淋巴细胞。S1P1激动剂CYM-5442和RP-002已被报道通过减弱细胞因子和抑制先天性免疫细胞的浸润，来保护小鼠免受严重流感的致死感染。

在感染2009年 H1N1大流行性流感的小鼠模型中，仅 S1P1受体激动剂就减少了80% 以上的致死性感染的死亡。此外，联用奥司他韦可以减少96%的小鼠死亡率，令人惊叹。这是迄今为止利用免疫调节战略，在治疗病毒导致的细胞因子风暴肺炎方面最好的疗效。

目前，在Spingosine-1-受体调节剂药物中，诺华的西波尼莫德（Siponimod）已在2019年获批上市用于治疗多发性硬化症。那么，西波尼莫德是否能被用在SARSCoV2病毒感染导致的重症肺炎中？相对于被捧上天的瑞德西韦 (remdesivir)，已经上市的西波尼莫德的安全性无疑更优，且相对于重症患者大量激素的使用，靶向性的西波尼莫德无疑副作用更小，联用洛匹那韦/利托纳韦等抗病毒药物会不会有更好的效果？让我们拭目以待后续的科学研究。

五、细胞因子风暴是人类免疫系统的缺陷，还是进化的必然选择？

生物的终极目的就是为了繁殖自身，病毒也不例外，所以病毒很快的杀死宿主对病毒本身来说并不是一件好事。最优的策略应该是与宿主长期共生，演化成对宿主不致命但是又能借助宿主进行繁殖和传播的模式，比如能引起普通感冒的鼻病毒等。

那么，能引起人类细胞因子风暴的病毒是否能借助这种能力更好的繁殖和传播呢？我们可以做出一些猜测：比如，埃博拉病毒只能通过体液接触传播，那么细胞因子风暴会导致感染者大量呕吐和出血，大大提高病毒传染给他人的概率。

另外，从人类的角度来说，细胞因子风暴是人类免疫系统的缺陷吗？

应该明确一点，人类的免疫系统并不是为了适应现在社会而进化出来，而是为了适应原始人的穴居环境。而对于穴居人对说，对他们生存威胁最大的并不是病毒，而是各类细菌、寄生虫等。由于原始人居住分散，人口密度小，不具备病毒大规模传播的环境，而细菌、寄生虫等是每个原始人每天都要面对的现实威胁。绝大多数的能引起细胞因子风暴的病原体都是病毒，也许细胞因子风暴正好是对付某些常见的能引起肺部感染细菌（比如肺炎链球菌等）的良策，而面对病毒感染时反而成为了免疫系统的缺陷。

类似案例还有很多，比如穴居人的IgE抗体是用来对付寄生虫的，而对现代人来说IgE则会导致过敏，比如自身免疫疾病的源头可能和人体对疟疾的抵抗力有关，比如人类免疫系统对癌症的无能为力，因为大部分穴居人活不到能得癌症的年龄。所以，人类在进化的时候，不可能进化出一个完美无缺的免疫系统，更多的时候是在“两害之中取其轻”。人类长寿的代价是癌症比例的提高，交通便利的代价是病毒的传播加快，而侵犯野生动物生存空间的代价是新型病毒对人类的威胁越来越大。

总之，大自然是公平的，当人类从发展中获得越来越多的好处的同时，也总会付出相应的代价。